נושא הפרוייקט
מספר פרוייקט
מחלקה
שמות סטודנטים
אימייל
שמות מנחים
Ranolazine, Salmeterol, Nebivolol :FDA עיכוב תקשורת בין חיידקים על ידי חומרים מאושרי
Inhibition of Communication Between Bacteria by FDA approved compounds: Ranolazine, Salmeterol and Nebivolol.
תקציר בעיברית
רכישת עמידות לאנטיביוטיקה ע"י חיידקים פתוגניים היא בעיה שגוברת בשנים האחרונות בשל השימוש הנרחב באנטיביוטיקה. Quorum Sensing (QS) הוא מנגנון תקשורת בין חיידקים המוביל לביטוי גנים, ביניהם גנים וירולנטים וכאלו שמבקרים על יצירת ביופילם. פגיעה ב-QS יכולה להוות פתרון אלטרנטיבי לפגיעה בפתוגניות של חיידקים בדרך שאינה הורגת אותם ובכך מעכבת את רכישת העמידות. מחקר זה בוחן את אפשרות לעכב את מנגנון ה- QS של חיידקים פתוגניים גראם-שליליים, בפרט Pseudomonas Aeruginosa, על ידי 3 חומרים מאושרי FDA: Salmeterol, Ranolazine ו-Nebivolol. החומרים נבחרו באמצעות מבחני docking ממוחשבים לאינטראקציה עם הרצפטור LasR, חלק עיקרי ממערכת ה-QS של P .aeruginosa. נמצא כי Ranolazine, המשמש כתרופה לתעוקת חזה יציבה, מעכב את האקטיבציה של הרצפטור RhlR, מרכיב נוסף של מערכת QS, כפי שנבדק באמצעות חיידק הביוריפורטר PAO-JP2. Ranolazine לא היה רעיל לחיידקים, כפי שהעידו מבחני גדילה וחיות, אך השפעתו על היווצרות ביופילם, מבנה התיישבות התורם לעמידות חיידקים, לא הייתה חד משמעית. Nebivolol, תרופה ליתר לחץ דם ואי ספיקת לב, לא הייתה רעילה ל-P. aeruginosa אך רעילה לחיידקים אחרים: Eschricia coli, Acinetobacter baumannii, salmonella, Staphylococcus aureus ו-Bacillus subtilis. סלמטרול, המשמש לאסתמה כרונית, היה רעיל מעט עבור A. baumannii, S. salmonella, S. aureus ו-B. subtilis, הייתה לו השפעה שלילית על היווצרות הביופילם של P. aeruginosa ולא הייתה לו השפעה על היווצרות ביופילם ב-E. coli. לסיכום, בעוד שרוב התרכובות שנבדקו לא עמדו במלואן בהשערה של עיכוב lasR, הן מספקות תובנות חשובות עבור השימוש בהם כתרופות, כולל השפעות פוטנציאליות של Salmeterol ו- Nebivolol על המיקרוביום של מטופלים. כמו כן, Ranolazine אכן הראה השפעה מעכבת על האקטיבציה של מנגנון ה- QS ויש צורך במחקר נוסף כדי לחקור את התרופות כפתרון חלופי לאנטיביוטיקה.
תקציר באנגלית
Acquisition of antibiotic resistance by pathogenic bacteria is an increasing problem in recent years due to the excessive use of antibiotics. Quorum Sensing (QS) is a bacterial communication mechanism that affects gene expression, including those involved in biofilm formation and virulence. Targeting QS can be an alternative solution to impair the pathogenicity of bacteria in a way that does not kill them and thus inhibits the acquisition of resistance. This study examines the possibility of inhibiting the QS mechanism of Gram-negative pathogenic bacteria, in particular Pseudomonas aeruginosa, using three FDA-approved compounds: Salmeterol, Ranolazine and Nebivolol. The compounds were selected using in-situ docking assays for interaction with the lasR receptor, a constituent part of the QS system of P .aeruginosa. Results showed that Ranolazine, a medication for stable angina, inhibits the activation of the RhlR receptor, another component of the QS system, as was tested using bioreporter bacteria PAO-JP2. Ranolazine was non-toxic to the bacteria, as indicated by growth and viability tests, and its impact on the formation of biofilm, a colonization structure that increases the resistance of bacteria, was inconclusive. Nebivolol, a drug for high blood pressure and heart failure, was non-toxic to P. aeruginosa but toxic to other bacteria: Eschricia coli, Acinetobacter baumannii, salmonella, Staphylococcus aureus, and Bacillus subtilis. Salmeterol, used for chronic asthma, exhibited minor toxicity against A. baumannii, S. salmonella, S. aureus, and B. subtilis, and had a negative effect on the biofilm formation of P. aeruginosa but no effect on the biofilm formation of E. coli. To conclude, while most of the tested compounds did not fully meet the hypothesis of lasR inhibition, they provide valuable insights for healthcare, including potential effects of Salmeterol and Nebivolol on the microbiome of patients. Furthermore, as Ranolazine did show activity with regards to activation of QS it may provide a candidate for further study. Indeed, additional research is needed to explore these compounds as alternative solutions to antibiotics.